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4 avril 2013

Concept pathogénique du virus dormant

Connaissez-vous les défensines ? C’est peut-être l’avenir pour ces mystérieuses pathologies du pédicule acoustico-facial : névrite vestibulaire (ex neuronite), surdité brusque et paralysie faciale à frigore.


Furuta Y, Oridate N, Takeichi N, Fukuda S, Sawa H. Alpha-defensin overexpression in patients with Bell’ palsy and Ramsay Hunt Syndrome. Ann Otol Rhinol Laryngol 2012 ;121(6):419-425

Le pédicule acoustico-facial se signale par trois entités similaires restant le plus souvent idiopathiques. Ce sont : la névrite (neuronite) vestibulaire, la surdité brusque et la paralysie faciale de Sir Charles Bell (1774-1842) ; en français, « paralysie faciale à frigore ». Les soupçons qui se portent sur leur origine virale s’appuient sur un modèle : le syndrome de Ramsay-Hunt (James-Ramsay Hunt 1874-1937) ; en anglais herpes zoster oticus ; en français, « zona otitique de Sicard » (1872-1929). Ce syndrome comporte une paralysie faciale et une éruption vésiculaire dans la zone de Ramsay-Hunt (zone sensitive du VII bis, en forme de tronc de cône comprenant une partie du conduit auditif externe, ayant pour sommet le tympan et pour base, la conque du pavillon de l’oreille). Il s’y associe souvent des troubles cochléovestibulaires et parfois une atteinte d’autres paires crâniennes. Pour le zona otitique, le concept pathogénique de virus dormant est établi (varicella-zoster virus, VZV ; en français Virus Varicelle Zona, VVZ). La varicelle représente la primo-infection et le zona otitique est la conséquence d’une réactivation du virus resté latent dans le ganglion géniculé. Puis, le virus se déploie le long des nerfs sensitifs, gagne le nerf vestibulaire, le nerf cochléaire et parfois d’autres nerfs crâniens par contamination intersynaptique au niveau de leurs anastomoses.

Alpha-defensin overexpression in patients with Bell’ palsy and Ramsay Hunt Syndrome.

La question posée dans cet article est : peut-on étendre la notion de virus dormant à la paralysie faciale à frigore en évaluant l’expression des gènes à l’origine des « α-defensines ». La réponse nous intéresse aussi parce que la question se pose de la même manière pour la névrite (neuronite) vestibulaire et la surdité brusque. Jusqu’à présent, dans ces deux pathologies, les recherches de séroconversion virale sont toujours décevantes. Seul indice en faveur de leur origine virale : la découverte post-mortem d’ADN de virus (le plus souvent herpès virus) dans le ganglion de Scarpa et le ganglion spiral de ces patients décédés d’une autre cause (1).

Les defensines sont de petits peptides possédant des vertus antimicrobiennes et antivirales (Virus de l’immunodéficience humaine, Virus Herpès Simplex 1 et 2, Cytomégalovirus, Virus Influenza). Elles font partie des défenses innées de l’organisme (2). Elles sont en première ligne avant même la réponse immunitaire. De plus, les défenses innées modulent la réponse immunologique soit de façon positive, mais aussi parfois de façon négative. Surtout, elles sont couplées au « système inné de reconnaissance des pathogènes » situé au sein des cellules immunitaires dans lesquelles elles sont exprimées. On distingue trois types de défensines : α (exprimées dans les polynucléaires neutrophiles, les lymphocytes et les monocytes), β (exprimées dans les cellules épithéliales), et les θ (leucocytes de macaques rhésus).

Pour mettre ces defensines en évidence, on étudie l’ARNm spécifique dans les cellules qui les fabriquent. Cet ARNm (acide ribonucléique messager) n’est autre que la copie du gène spécifique de l’ADN génomique à l’origine de la transcription (fabriquant la protéine recherchée). Pour étudier cette « expression génétique » on utilise la technique « DNA-microarray ». C’est une « puce à ADN » qui est constituée d’une collection de molécules d’ADN marquées et fixées en rangées ordonnées sur une petite plaque de verre. Quand on dépose les brins d’ARN du patient sur la plaque, ceux-ci s’hybrident avec les brins de l’ADN synthétique complémentaire correspondant à la protéine étudiée. L’ADN synthétique marqué refait alors sa double hélice et peut être identifié.

L’étude a porté sur 20 volontaires sains et 22 patients présentant une paralysie faciale dont 6 zonas otitiques avec lésions cutanées typiques, un cas sans lésion cutanée mais avec séroconversion pour le Virus Varicelle Zona (forme sine herpete) et enfin 15 paralysies faciales à frigore. Deux prélèvements sanguins furent effectués, le premier avant le 7e jour et le deuxième entre la 2e et la 4e semaine. Au total, 19 patients ont été retenus. Les taux d’ARNm exprimant l’ α-defensine dans les monocytes sanguins entre les deux prélèvements ont été multipliés au moins par deux chez 4 des 6 patients présentant un zona otitique et 9 des 13 patients présentant une paralysie faciale à frigore. Dans le plasma, les concentrations d’α-defensine ont été significativement plus élevées pour les zonas otitiques que pour les volontaires sains. Enfin, 5 des 9 paralysies faciales à frigore qui présentaient une élévation de d’ARN α-defensine dans les monocytes, présentaient aussi une élévation des α-defensine dans le plasma.

Conclusion de l’article, les α-defensines semblent bien être l’un des facteurs biologiques corrélés à l’apparition d’une paralysie de Charles Bell et d’un zona otitique. Bien que l’activité antivirale des α-defensines contre le virus varicelle zona n’ait pas encore été rapportée, elles ont été surexprimées significativement chez tous les patients présentant un zona otitique. Cette surexpression peut être considérée comme une élévation d’anticorps reflétant la réaction de l’hôte à la réactivation virale. Il est intéressant de signaler que ce marqueur est plus sensible que les sérodiagnostics. Toutefois, si le rôle du virus varicelle zona est clair dans la surexpression α-defensine pour le zona otitique, son rôle doit être clarifié pour les paralysies faciales à frigore car cette surexpression n’est pas spécifique et pourrait aussi bien être liée à une réactivation à virus herpès simplex. Des études complémentaires sont donc nécessaires.

Commentaire. Un modèle pour la névrite (neuronite) vestibulaire et la surdité brusque

Ce qui a fonctionné pour la paralysie faciale à frigore devrait être tenté pour ces deux affections. D’autre part, il faut rester attentif au dénombrement en cours des variétés de defensine et de facteurs biologiques en relation avec les réactions de défense humorales et cellulaires de l’organisme. Leur inventaire en pathologie grâce aux récentes méthodes d’étude de l’expression des gènes de ces protéines constitue un énorme travail qui a tout juste commencé. Nul doute que l’on parviendra à débusquer tôt ou tard ces virus tapis dans les ganglions de Scarpa (vestibule) et spiral (cochlée).

Ces virus neurotropes se caractérisent par leur affinité pour les structures neurales et surtout pour les neurones sensitifs et leurs ganglions. Le groupe des α-herpès virinae a une propension à rester latent dans les cellules ganglionnaires avec réactivation ultérieure à l’occasion d’agressions déclenchantes. Les mieux connus des membres de ce groupe sont herpès simplex (HSV) type 1 et 2 et herpès zoster ou varicella virus. Les autres membres sont les cytomégalovirus, les pseudorabies et le virus Epstein-Barr. De plus, il y a des centaines de souches représentant autant de variétés mutantes de chaque « virus type ».

Les muqueuses des voies aériennes supérieures et plus particulièrement de l’axe tubo-tympanique représentent une porte d’entrée idéale conduisant droit au labyrinthe. La primo-infection se fait habituellement au cours de la première décennie de la vie. A 25 ans, 75% de la population a des anticorps élevés pour HSV et à 60 ans : 90%. L’exposition au virus est élevée dans tout le pharynx muqueux et plus particulièrement le rhinopharynx. Ce comportement est en rapport avec les glycoprotéines de l’enveloppe du virus lui permettant de s’attacher aux récepteurs de la surface des neurones sensitifs. Puis, après que le virus ait pénétré le neurone, lui ou son virion sont transportés par un processus axoplasmique jusqu’au corps de la cellule ganglionnaire qui se vacuolise. Ces glycoprotéines lui permettent aussi de sauter de cellules en cellules et de diffuser dans les milieux extracellulaires par incorporation dans des cellules satellites.

Après l’infection initiale, le virus peut quitter complètement le neurone ou entrer dans un état latent au sein du noyau de la cellule. La réactivation du virus commence dans la cellule ganglionnaire puis provoque la dégénérescence de groupes d’axones au sein des troncs nerveux correspondant. Elle peut être déclenchée par une agression physique ou chimique. Par exemple, chez l’animal, l’adrénaline est capable de réactiver un HSV latent. Une diminution de la résistance de l’hôte comme lors de la sénescence peut expliquer que la fréquence des résurgences augmente avec l’âge et le bas niveau socio-économique.

Même la maladie de Menière (3), dans le cadre de l’hydrops endolymphatique retardé (4) n’échappe pas à la suspicion d’une attaque virale ancienne (5). Les virus n’ont pas fini de faire parler d’eux.


  1. Vrabec JT, Payne DA. Prevalence of herpes viruses in cranial nerve ganglia. Acta Oto Laryngol 2001 ;121:831-5
  2. Ding J, Chou YY, Chang T. Defensins in viral infections J Innate Immun 2009 ;1:413-420 DOI:10.1159/000226256
  3. Schuknecht HF, Suzuka Y, Zimmermann C. Delayed endolymphatic hydrops and its relationship to Menière’s disease. Ann Otol Rhinol Laryngol 1990 ;99:843-853
  4. Hydrops endolymphatique retardé = forme de maladie de Menière ipsi ou controlatérale survenant des années après une cophose datant de l’enfance et réputée être le chaînon manquant de la physiopathologie virale de la maladie de Menière.
  5. Pitovski DZ, Robinson AM, Garcia-Ibanez F, Wirt R : Presence of HSV I gives products character­istic of active infection in the vestibular ganglia of patients diagnosed with acute Ménière’s disease (abstract 457) 22nd Annu Midwinter Res Meet Assoc Res Otolaryngol, St Petersburg Beach, February 1999